在极端排外的孝明天皇的授意下，朝廷多次下诏要求尊王攘夷，直到1863年初，顶不住压力的幕府，保证到当年5月10日全面开始攘夷。不料长州藩的尊王攘夷派积极响应天皇和幕府的号召，真的就在5月10日当天，打响了攘夷第一炮，攻击了一艘美国商船和一艘荷兰军舰，从而引起了列强的报复。
6月1日，美国军舰驶入下关海峡，击沉了一艘长州藩的军舰。5日，两艘法国军舰派遣水兵登陆，把长州藩的下关炮台夷为平地。这个地方就是后来我们中国人耳熟能详的马关，甲午战争之后的不平等条约《马关条约》就是在这儿签订的，也是源氏灭亡平氏的坛浦之战的所在地。法国人夷平了下关炮台之后，长州藩的噩梦并没有结束。第二年7月，英、法、美、荷四国十七艘战舰五千大军来攻，下关城被攻陷，长州藩被迫赔款，向四国屈膝求和。
对外攘夷打了败仗，长州藩终于知道，凭借武士的蛮勇根本就不是西方列强的对手。而幕府趁机联合萨摩藩，横扫京都的尊王攘夷派。长州藩派出三千人马进京，向天皇申诉，遭到幕府和诸藩的联合反击，全军覆没。由于此次战争在天皇的御所旁爆发，所以幕府一口咬定长州藩武士犯上，乃是朝敌。幕府在讨得朝廷攻伐长州藩的旨令之后，集中了十五万大军，浩浩荡荡杀向长州。
此时的长州藩可以说是面临内忧外患，内部幕府动员了三十六个藩国、十五万大军杀来；外部刚刚被四国舰队打得七零八落。毛利敬亲趁机亲掌藩政，大肆搜捕藩内的尊攘派人士，然后向幕府屈膝投降。
长州藩尊攘势力眼看就要灭亡了，但在当年年底，尊攘派首领高杉晋作潜回长州藩，控制了整个长州藩政。到了1866年6月，幕府发动了第二次征讨长州的战役，史称“四境战争”，幕府总兵力仍然高达十五万，但是在高杉晋作、大村益次郎等人的领导下，不足万人的长州藩军，四面出击，不但大败讨伐的幕府军，而且乘胜东进，直捣京都。今天备受争议的日本靖国神社前面就立着大村益次郎的铜像，他被称为“日本陆军之父”。
幕府在“四境战争”中的失败，使自己的最后一块遮羞布也被揭去了，其软弱无能在诸藩面前暴露无遗。而此时主流尊攘派的思想已经发生了改变，他们认识到攘夷是无效的，夷是不能“攘”的，要跟夷学习，才能改变日本的落后面貌，而造成现在日本落后局面的始作俑者，便是幕府。
由此“尊王攘夷”华丽转身，变为“尊王倒幕”。
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同样身为外样大名，备受德川幕府压制的萨摩藩，此时也趁机崛起。
萨摩藩在九州岛最南端，家世可以上溯到源赖朝时代，在当地已经八百年之久。1609年，萨摩藩出兵控制了琉球王国，与中国和东南亚展开贸易。到第十一代藩主岛津齐彬继位之后，全面改革，使萨摩藩的经济、军事实力在诸藩之中成长非常快。以岛津氏的实力和野心，不甘心长久看幕府的脸色行事。岛津齐彬病逝之后，由他的侄子岛津忠义担任藩主，但是忠义的生父岛津久光号称“国父”，掌握藩政。久光跟哥哥齐彬一样具有尊王的思想，但是更倾向于攘夷。
1862年，岛津久光率军上洛，领取天皇圣旨，催促幕府攘夷。行程途中，在距离江户不远的生麦村，三男一女四名英国游客，不慎冲撞了久光的队列，被久光护卫武士斩杀，造成一死两伤，称为“生麦事件”。第二年，英国七艘军舰驶入萨摩藩，要求严惩生麦事件凶手。由于对方来势汹汹，萨摩藩的通事（翻译官）很是害怕。当时萨摩藩负责跟英国人打交道的，就是日后明治维新时代鼎鼎大名的福泽谕吉，他是第一个提出日本“脱亚入欧”理论的人，他的头像被印在一万日元纸币上。但是当时他也一紧张，把英国人的要求翻译错了。英国人“要求萨摩藩藩主逮捕并严惩肇事者”，福泽谕吉给翻译成“逮捕并严惩肇事者萨摩藩藩主”。岛津久光闻言大怒，要逮捕我亲儿子？我跟你拼了！
于是岛津久光向英国宣战，这种行为真是耗子舔猫——作死！萨英战争只持续了短短一天，英军俘虏、烧毁三艘萨摩军舰，并且用舰炮把萨摩藩的主城——鹿儿岛城轰成一片废墟。萨摩“国父”岛津久光不得不低头认，向英国人求和。
萨摩藩战败后，审时度势，积极靠拢英国，在英国人支持下，很快跃居强藩之首。明治维新之后，日本号称陆军长州、海军萨摩，日本海军全方位地学习英国海军，基本都是萨摩藩出身的人控制海军。
萨摩一开始跟长州为敌，争夺尊攘派领袖地位，后来他们认识到幕府才是他们最大的敌人，所以两藩就走到了一起。当时两藩藩主的势力已经越来越小，藩中权力实际掌握在武士们手中，再加上和土佐藩、肥前藩联合，这四家外样大名，西南强藩，成了推翻幕府统治的中坚力量。