1521年（正德十六年）三月，武宗朱厚照卒。四月，朱厚熜即位，是为明世宗，即嘉靖皇帝。七月，张璁上书称嘉靖继统不继嗣。十月，尊嘉靖生父生母为兴献帝后，祖母为皇太后，兴献王妃进宫。
1523年（嘉靖二年）四月，开始尊崇道教。
1527年（嘉靖六年）十月，张璁入阁。
1535年（嘉靖十四年）四月，张璁退休。
1536年（嘉靖十五年）闰十二月，夏言入阁。
1538年（嘉靖十七年）九月，上太宗庙号成祖，献皇帝庙号睿宗。
1539年（嘉靖十八年）三月，南巡承天府。
1541年（嘉靖二十年）九月，郭勋下狱死。
1542年（嘉靖二十一年）七月，夏言罢官。八月，严嵩入阁。十月，壬寅宫变。
1545年（嘉靖二十四年）九月，夏言复入阁。
1548年（嘉靖二十七年）十月，夏言被杀。
1552年（嘉靖三十一年）三月，徐阶入阁。
1553年（嘉靖三十二年）七月，徐阶晋柱国，任次辅。
1562年（嘉靖四十一年）三月，万寿宫落成。五月，严嵩罢官，严世蕃发配雷州充军。
1564年（嘉靖四十三年）十一月，严世蕃被人告发，以“通倭谋反”的罪名逮捕下狱。
1565年（嘉靖四十四年）三月，杀严世蕃。十月，海瑞上疏。
1566年（嘉靖四十五年）二月，海瑞下狱。三月，高拱入阁。四月，严嵩卒。十二月，帝崩，享年六十，谥肃皇帝，庙号世宗。子朱载垕继位，是为隆庆皇帝。
1567年（隆庆元年）二月，张居正入阁。五月，高拱罢。十一月，海瑞任南京通政使司右通政。
1568年（隆庆二年）三月，立太子。七月，徐阶致仕。
1569年（隆庆三年）六月，海瑞以右佥都御史总理粮储提督军务兼巡抚应天十府。十二月，高拱复入阁。
1570年（隆庆四年）四月，海瑞离任回家。
1572年（隆庆六年）五月二十六日，帝崩，享年三十六岁，谥庄皇帝，庙号穆宗。六月十日，子朱翊钧继位，是为万历皇帝，时年十岁。六月十六日，高拱罢。
1575年（万历三年）八月，张四维入阁。
1577年（万历五年）九月，张居正夺情。
1578年（万历六年）三月，张居正葬父，申时行入阁。六月，张居正还朝。
1582年（万历十年）六月，张居正卒。八月，皇长子朱常洛出生。十二月，冯保败落，被抄家。
1583年（万历十一年）三月，追夺张居正官阶。四月，张四维丁忧，申时行为首辅。五月，努尔哈赤起兵。